瓣膜性心脏病治疗进展

简介：在老龄人口增加、影像学技术进展、经皮介入水平提高的大背景下，瓣膜性心脏病（VHD）治疗成为推动心血管学科飞速发展的重要部分。然而，相对于心脏病学的其他领域，我们在基础和临床两方面对VHD的研究相对较少。直到最近，才有了随机化控制的临床试验开展。VHD病种的多样性、早期筛查较难、研究经费和基础设施缺乏等因素限制了对治疗质量的研究。

指南正是为了解决临床证据缺乏这一难题，今年最重磅的文章要数欧洲心脏病学会（ESC）和欧洲心胸外科协会（EACTS）联合发布的VHD治疗指南。该指南简洁且具有实践指导价值，它不但对接受手术或介入治疗的患者进行风险评价及在分层方面提供推荐，也强调了多种形式影像学检查的重要性，并且采纳了欧洲心脏超声协会对瓣膜损伤定量评估的推荐。需进行二尖瓣修补术和经导管主动脉瓣植入术（TAVI）的这部分患者对医生来说很有挑战性，若要使其在循证的基础上达到最佳临床结局，则需要进行多学科心脏团队的合作。

一、瓣膜性心脏病的药物疗法

科研人员正在对VHD的病理生理学方面进行研究，但未发现可对疾病进展进行预测的标志物。对于疾病早期药物治疗的选择方面，一系列高质量研究所获数据甚少，或最终为阴性结果。因此，如何处理那些并无临床症状的VHD患者成了一个大难题。新的影像学方法可检测出瓣膜的钙化和炎症哪一因素对疾病的影响程度更大，从而有助于找到对治疗目标和对治疗效果评价的新手段。而且，精确的心超指标可将瓣膜区状况和血流梯度相整合，将其结果与生物标志物分析结合之后，可能会提高对无症状的严重主动脉瓣狭窄患者的分类，从而筛选出处于高危状态的患者进行介入治疗。

目前在退行性二尖瓣反流（MR）的治疗方面，尚无循证基础上有效的药物疗法，对于伴左室功能不全与/或有症状的严重MR，我们推荐其进行手术治疗。在一项随机化、安慰剂控制的β阻滞剂（口服美托洛尔）研究中，纳入伴有严重退行性MR的患者，以心脏磁共振评估左室的收缩/舒张功能、构造、容量等结果作为结局指标：在两年时，治疗组显示出射血分数保留和手术介入治疗减少的趋势，但该药物未显示出阻止心室重构的作用。目前认为，美托洛尔降低交感激活的作用可能在MR治疗中起到一定作用；但这仅仅是一项小规模的预试验，还需要进行预先确立临床终点事件、大规模、多中心研究来对此进行确证，而不仅仅是只用影像学方面的替代终点作为衡量指标。

二、瓣膜性心脏病的经皮介入治疗

1、主动脉瓣狭窄（AS）

症状严重的AS患者在自然病程和生活质量两方面都很差。迄今为止，主动脉瓣置换仍是唯一的治疗方法，然而很多患者处于手术高危状态。对这些患者来说，TAVI方式的经皮治疗无疑有着巨大优势；自从10年前第一例TAVI治疗以来，在世界范围内已经进行了超过50,例的TAVI治疗。

在该领域，PARTNER试验具有里程碑意义，其在年公布了进行TAVI治疗后两年的临床结局，该试验确证了这种治疗方式的有效性和安全性，确立了它在高危患者中作为传统手术替代疗法的地位。PARTNERB试验纳入有严重AS但不适合进行外科手术的患者，2年的随访中发现，与进行常规药物治疗加/不加球囊主动脉瓣膜成形术相比，TAVI治疗可将全因死亡率降低25%（43对68%,P0.）。TAVI不仅可使患者在生存率方面获益，同时也使住院率降低、症状缓解、瓣膜血流动力学改善，从而提高生活质量。然而在PARTNERA试验中，研究人员对属于高手术风险的患者进行TAVI或常规主动脉瓣置换术，发现两种治疗方式的2年生存率相等，虽然两组的中风风险并无不同（之前曾认为TAVI治疗后中风发生率会增加），但是TAVI治疗后的瓣膜旁主动脉反流（AR）发生率更高，而这可增加死亡率。虽然对于轻度反流（AR）患者，是否增加死亡率的临床显著性尚未明确，但有共识认为中/重度AR对死亡率的增加作用很大。因此需要在术前通过多层CT来对瓣环解剖进行精确评估，从而使术者选择更合适的瓣膜型号；并且还应从未来新器械研发方面着手，切实减少TAVI这一并发症（瓣膜旁AR）的发生率。

对于老年患者，应将生活质量看的至少与生存率同等重要。在PARTNERA试验中，研究者对进行TAVI或高危主动脉瓣膜置换术的患者进行了健康状态评估，他们采用堪萨斯州心肌病问卷调查（KCCQ，在评价症状、身体和社会受限、精神状况以及自我照顾能力等方面十分有效）进行评估后发现：TAVI治疗和常规手术治疗术后患者的生活健康状况都得到显著改善。然而，相对于经心尖前向TAVI或常规瓣膜置换术，经股动脉TAVI的术后1个月内症状改善更快。经股动脉TAVI的上述获益在处于高危状态的老年病人中更为明显，可使这些患者得到早期出院、恢复期痛苦减少、生活独立等获益。

现有的研究已经证实：TAVI治疗长期预后良好，但术后有新发左束支传导阻滞和大血管并发症等不良反应的可能。这些研究都是随机化控制试验或大规模国际间注册的观察性研究，它们在对TAVI并发症定义的更新、ESC/EACTS指南中TAVI适应征的制定，以及TAVI必须在具专业心脏团队和现场心脏手术条件的机构进行、不得在未行随机化控制试验中对低危和中危患者进行TAVI治疗等四个方面提供了坚实的基础。

2、二尖瓣狭窄（MS）

很早之前对MS的经皮介入治疗方式就已形成；在法国进行了一项对伴有不同临床和解剖特点的二尖瓣狭窄患者队列研究中，纳入的患者都进行了二尖瓣联合部切开术，在长达20年的随访中发现：长期功能改善者占30%（主要取决于年龄和治疗的直接结果），总结出一项可用于评估患者临床结局的多因素积分体系。术者应用此积分对患者进行评价后，可使得症状轻微但二尖瓣形态适合的患者进行早期介入治疗。

3、二尖瓣反流（MR）

相对于主动脉瓣来说，二尖瓣在解剖学、功能机制、病理生理学以及和左室心肌相互作用方面要复杂得多。这些复杂因素和二尖瓣外科修复术居于主流使得经皮治疗MR的未来充满挑战。虽然已有几种器械和技术处于研制状态，但可对Alfieri边对边修补术式在导管水平成功进行复制的，目前市场上只有Mitraclip。随机化控制的EVERESTII临床试验未能证明：同对于有严重MR的患者进行外科手术治疗相比，Mitraclip技术具有更大获益。然而，随后对于试验中高危患者（预测手术死亡率＞12%）的结局进行分析发现：与只进行药物治疗相比，对高危患者进行经皮介入治疗效果明显。行Mitraclip治疗的78名患者（平均年龄77岁，STS预测死亡率14%，50%曾进行心脏外科手术，46人功能性MR，32人为退行性MR）中，96%治疗获得成功，78%反流量得到显著降低。与药物治疗对照组相比，Mitraclip治疗的1个月死亡率与之相等(7.7对8.3%,P不显著)，但Mitraclip组的1年随访存活率要高(76对55%,P0.05)，并有左室重构减轻、伴随症状缓解、生活质量提高以及因充血性心衰再入院减少等方面的获益。当然，我们需要对这项研究的结果进行谨慎的解读，因为MR病因多种多样以及在试验中应用的是历史对照——因此需要在更精确的人群中设计随机对照试验。就目前来看，Mitraclip治疗只能被审慎地应用于那些不适合进行常规外科手术且药物治疗难以缓解症状的严重MR患者。

三、瓣膜手术：缺血性二尖瓣反流中的瓣膜修补术

缺血性MR的严重性在于降低手术或经皮血运重建术后的生存率。Deja等利用STICH试验（一项将冠脉搭桥术与药物治疗缺血性心衰对比的随机化研究）中的观察性数据，来研究对于缺血性MR和射血分数严重降低的患者进行附加的二尖瓣修补术是否会提高生存率。STICH试验是在名射血分数35%以下的患者中随机化地接受CABG治疗，分析之后发现，其中仅有91人是中到重度的MR，他们中的42人在CABG治疗时也进行了二尖瓣修复术。尽管额外进行二尖瓣修复的患者住院死亡率和长期随访死亡率都较低（CABG加二尖瓣修复术44%，CABG52%，药物保守治疗51%，P不显著），但其术后进行了更复杂的治疗和护理措施。研究认为CABG时附加二尖瓣修补术可能对中到重度MR和严重左室损伤患者有所帮助，但观察性研究的局限和如此少的患者数量妨碍了对结果的解读——需要一项随机化控制的试验进行确证，目前已开始进行。

四、感染性心内膜炎

年的ESC指南中在诊断和治疗感染性心内膜炎（IE）方面的两个关键之处在于：对预防性应用抗生素的理论进行重新评价，认为应只在高危组中使用；对伴有严重瓣膜结构破坏和/或有发生系统性血栓高风险的患者应早期进行手术治疗。在年，这两个观点得到了两篇重要论文的支持。

在年指南推荐之前，法国已经在年将应用抗生素预防IE的指征进行了缩减。Duval等利用法国某一地区在、和三年的人口调查数据发现，抗生素预防策略的改变并未使IE的发病率发生显著变化（稳定在每百万人口32-35例）。重要的是，在整个人群中，存在先天性VHD的患者链球菌性IE发病率并无变化，而在之前并未发现有VHD的人中，金黄色葡萄球菌性IE发病率显著增加。据此作者得出结论：提高对IE的预防手段应集中在避免金葡菌感染上，而非抗生素预防治疗。在抗生素应用策略变化前后，英国也呈现出相类似的结果。

对于IE患者该早期还是推迟进行手术治疗的问题，Kang等进行了一项随机化控制试验：纳入76名伴有巨大（＞10mm）赘生物的严重二尖瓣和三尖瓣IE患者，将其随机分为入院48小时内进行手术组，或根据AHA指南行传统抗生素治疗后再手术治疗。在对主要终点事件（住院死亡和/或6周主要栓塞事件）进行对比之后发现：早期手术可显著降低主要终点发生，这一结果完全是因主要栓塞发生率的降低所致(0/37对8/39,P=0.)。所有的主要终点和次要终点（充血性心衰、IE复发、再次入院）事件都发生在术前，这更加证明了早期手术的获益。在传统治疗组中，只有四人不需要进行瓣膜手术，而这在住院患者中只是少数，说明手术治疗的必要性。这仅仅是一项小规模、单中心、主要为链球菌感染的研究，但这篇论文强调了在主动脉瓣和二尖瓣性IE中存在栓塞和心衰的高风险，并且说明这种风险可以通过早期手术得到降低，而且并不增加死亡率。

结论：总而言之，在VHD领域，是高产的一年，瓣膜性心脏病的治疗前景美好。新器械、新技术、新指南、新热点、新动力以及新的强有力证据在这一年竞相迸发。年对于VHD医生和患者来说也是精彩的一年——希望能够继续下去。

声明：经黄福华主任同意，本号可以转载黄主任的所有文章。

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